联系我们Contact us
乙型肝炎病毒（HBV）可以引起肝脏的急、慢性感染，其中慢性感染是引起严重肝脏疾病的主要病因。传统治疗乙肝的抗病毒药物包括干扰素类和核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦等）。口服核苷类似物可以有效降低病人体内HBV DNA的水平，但存在停药后病毒暴发的危险，并且长期服用又会导致病毒抗药性的产生。干扰素虽能通过抑制病毒DNA复制和激活机体抗病毒免疫来达到治疗效果，但是在接受干扰素治疗的病人中只有不足10%产生持续的治疗作用。若任由乙肝病毒继续繁殖及发展的话，最终的结果可能会演变成肝硬化甚至肝癌。
由于传统药物不能彻底清除宿主细胞内乙肝病毒的复制根源（共价闭合环状 cccDNA和整合状态的HBV DNA），目前乙肝仍然是不能被完全治愈的。随着生物技术的进步和抗乙肝新药的持续研发，一些潜在的新药不断涌现，如CRISPR基因编辑技术、RNAi药物、小分子药物和靶向药物等。HBV新药研发急迫需要理想的动物模型。灵长类动物、树鼩、鸭肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒等模型虽有应用，但存在着遗传背景不同、难以标准化、昂贵等问题，使其应用受到限制。
目前常用的HBV必威模型，可简单分为5类：（1）转基因必威；（2）水动力注射模型；（3）AAV载体转染模型；（4）人鼠嵌合肝脏必威感染模型；（5）肝脏和免疫系统双人源化必威模型。这5类模型各有优缺点，详见表1和图1介绍：
表1 HBV必威模型简介
模型种类 | 应用/研究领域 | 优点 | 缺点 | |||
感染 | 复制 | cccDNA | 免疫- 发病机理 | |||
转基因必威 | 无 | 有 | 无 | 依赖于免疫细胞移植 | 一致，稳定 | 无感染过程；无法清除HBV；中枢免疫耐受 |
水动力注射 | 无 | 有 | 无 | 存在 | 可模仿急、慢性感染；易于制作不同的病毒株或突变 | 稳定期短，不能再次感染；高压注射可能引起损伤 |
AAV转染 | 无 | 有 | 无 | 存在（诱导免疫耐受） | 免疫耐受与临床相似；研究病毒清除 | 不能再次感染 |
人鼠嵌合肝脏必威 | 有 | 有 | 有 | 无免疫反应 | HBV在人肝细胞中感染和复制；可测试抑制cccDNA的药物 | 制作复杂；成本高；不能研究病毒与宿主免疫系统间的作用 |
肝脏和免疫系统双人源化必威 | 有 | 有 | 有 | 有 | HBV在人肝细胞中感染和复制；引起肝炎；可研究人的免疫反应；免疫治疗实验 | 人体材料来源受限，模型建立难度大；成本高 |
图1 HBV感染、免疫病理学和治疗研究必威模型示意。
